En algún momento de la vida de Karen Pihl, una de las células de su pulmón dio un paso en falso potencialmente fatal. Cuando la célula duplicaba su ADN como parte del proceso de preparación para dividirse, parte del gen que codifica una proteína fue juntado por error a otro gen que codifica otra proteína. Este problema genético le otorgó a la célula la capacidad de crecer desmesuradamente, provocando en última instancia, la creación de un cáncer de pulmón.Actualmente, Pihl forma parte de un ensayo clínico, publicado en la revista New England Journal of Medicine, de un fármaco experimental contra el cáncer de pulmón que bloquea específicamente los efectos de esa mutación. De acuerdo con los resultados, el fármaco, llamada crizotinib y desarrollado por Pfizer, redujo los tumores en la mitad de los pacientes cuyo cáncer constaba de un error genético similar. El crizotnib también detuvo el crecimiento tumoral en otra tercera parte de los pacientes.
Aunque se tienen que realizar estudios más grandes antes de que el fármaco puede ser aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., los investigadores confían que éste ofrecerá una alternativa más eficaz y menos tóxica para aproximadamente del 2 al 7 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que son portadores de esta mutación. La quimioterapia tradicional puede afectar tanto a las células cancerosas como a las sanas, dando lugar a efectos secundarios graves. Sin embargo, los fármacos específicos como éste actúan exclusivamente contra las células cancerosas, lo que generalmente significa que los pacientes los toleran mucho más fácilmente.
En 2004, después de su diagnóstico inicial, Pihl se sometió a tratamientos con quimioterapia y radioterapia, pero su cáncer regresó. Buscando una segunda opinión, Pihl se dirigió al Hospital General de Massachusetts, en Boston, donde su médico examinó sus células de cáncer en busca de mutaciones genéticas específicas que pudieran hacerla válida para algún fármaco experimental.
Tres semanas más tarde, Pihl recibió la noticia de que era una buena candidata para un ensayo clínico en curso del compuesto de Pfizer. Ella comenzó a tomar el medicamento experimental en marzo de 2009 y no ha dejado de tomarlo desde entonces. "Cada análisis mostraba una reducción del tamaño de los tumores, y el último análisis mostró que no quedaba prácticamente nada", explica ella. En comparación con la quimioterapia y la radioterapia, "los efectos secundarios del fármaco han sido realmente mínimos para mí", señala ella.
Los científicos saben desde hace tiempo que las células cancerosas prosperan gracias a una acumulación de mutaciones genéticas que permiten que las células crezcan fuera de control. Con los avances en las tecnologías de genómica, incluyendo la más barata secuenciación de genes necesaria para detectar secuencias genéticas específicas, el número de mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer conocidas está creciendo rápidamente.
Estos estudios han revelado que cada tumor específico tienen un perfil de mutaciones genéticas único, lo que a su vez ha dado lugar a una nueva forma de clasificar los tipos de cáncer. Además de considerar la forma de las células cancerosas y otros rasgos visibles al microscopio, como se normalmente se hace actualmente, los científicos pueden usar herramientas moleculares para la búsqueda de variaciones genéticas específicas.
Estos marcadores son cada vez más utilizados para predecir el pronóstico del paciente y para seleccionar los medicamentos que serán más eficaces en la lucha contra los errores moleculares específicos que subyacen en sus cánceres. La mutación de Pihl en concreto, crea lo que se conoce como una proteína de fusión, cuando los genes de dos proteínas se unen como consecuencia de un error. Descubierta por primera vez en 2007 por Hiroyuki Mano, un científico de la Universidad de Tokio, la mutación de Pihl agrega la mitad de una proteína llamada EML4 a un receptor llamado ALK. El resultado es un receptor permanentemente activado "que envía señales de proliferación en todo momento, lo que acaba provocando el cáncer," explica Mano.
Los ratones modificados para expresar esta proteína de fusión en sus pulmones desarrollan rápidamente cientos de nódulos de cáncer. De hecho, esta proteína genera un cáncer mucho más rápidamente que las otras aberraciones genéticas relacionadas con la enfermedad. "Se trata de un evento temprano y causante" en el desarrollo del cáncer, señala Mano.
Los estudios de Mano sugieren que la fusión es responsable de aproximadamente entre el 4 y el 5 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (el tipo más común de cáncer de pulmón) en asiáticos. La frecuencia parece ser un poco menor en otros grupos. Es más común en pacientes con cáncer que son jóvenes, nunca han fumado, y cuyos tumores no contienen la mutación EGFR, otra mutación que se encuentra en algunos tipos de cáncer de pulmón.
Pfizer ya disponía de un compuesto diseñado para bloquear la actividad de la enzima ALK en proceso de ensayo clínico cuando los científicos leyeron sobre el descubrimiento de Mano de la proteína de fusión. Los investigadores a cargo de los ensayos clínicos del fármaco, incluido un grupo del Hospital General Mass, abrieron rápidamente sus estudios a los pacientes con la fusión EML4-ALK. En el estudio más reciente, que se basó en 82 pacientes con la mutación, el tratamiento redujo el tamaño del tumor en al menos 47 de ellos y detuvo el crecimiento del tumor en otros 27 pacientes. Sesenta y tres pacientes, incluyendo Pihl, siguen tomando el fármaco, algunos desde hace unos dos años. A diferencia de la quimioterapia, los pacientes toman estos medicamentos durante largos períodos de tiempo, o hasta que dejan de funcionar. Ya se ha puesto en marcha un nuevo estudio del fármaco con una población mayor.
"La mayoría de pacientes han tolerado la droga bastante bien", señala Eunice Kwak, oncóloga del Centro de Cáncer del Hospital General Mass. Kwak fue quien dirigió el estudio. “Aquellos que sufrían los efectos secundarios de sus tumores, pudieron reanudar una vida normal."
Este estudio es uno de los primeros que se centran en un grupo de pacientes con cáncer definido genéticamente desde antes de empezar. Las farmacéuticas señalan que este enfoque permite que demostrar que un fármaco en concreto funciona sea más barato y más rápido. En este caso, alrededor del 80 por ciento de los pacientes del estudio respondieron a la droga, una tasa bastante mayor que la mayoría de las pruebas de nuevos fármacos contra el cáncer, y mucho mayor de lo que hubiera sido en una población no preseleccionada. "Ésa es la gran diferencia; no tratar a los pacientes que creemos que no se beneficiarán del fármaco", afirma Keith Wilner, director de desarrollo clínico de oncología de Pfizer. Pfizer está colaborando con Abbott para desarrollar el diagnóstico que llevaría asociado su fármaco.
"Hay una gran probabilidad de que [el fármaco] sea aprobado por la FDA dentro de pocos años, lo que es excepcionalmente rápido", señala Jeffrey Engelman, director del Centro para los Cánceres Torácicos del Centro de Cáncer del MGH. "Estamos bien situados para determinar los beneficios clínicos de este fármaco, que ayudará a miles de pacientes a lo largo de los próximos años."
Todavía no está claro por qué el 20 por ciento de las personas con la mutación no responden al medicamento, pero los científicos especulan que sus tumores constan de mutaciones adicionales que los convierten en resistentes a éste. Además, como las pruebas de otras terapias contra el cáncer han mostrado anteriormente, la mayoría de los pacientes que inicialmente responden a estos fármacos eventualmente desarrollan resistencia. El tiempo necesario para convertirse en resistentes varía enormemente, algunos pacientes responden positivamente durante años, otros sólo durante unos meses.
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