Cada año, en los EE.UU. cerca de 800.000 personas sufren un accidente cerebrovascular. Es la tercera causa de muerte en el país, y una causa principal de discapacidad severa y a largo plazo--las lesiones que provoca en el cerebro son en su mayor parte irreparables. Sin embargo, un estudio publicado en la revista Nature describe cómo un fármaco ya existente facilitó la reparación de cerebros de ratones en un grado que antes era imposible. Este avance fue posible gracias al descubrimiento de un sistema de señalización neuronal del cerebro que desempeña un papel importante en el proceso de recuperación de un accidente cerebrovascular.Los ictus son generalmente causados por un coágulo que bloquea el flujo sanguíneo a un área del cerebro. El tejido de esta parte del cerebro muere por la falta de oxígeno a menos que el coágulo se detecte inmediatamente y sea disuelto o retirado. El tejido muerto no puede ser resucitado, pero a menudo el cerebro puede ser entrenado para redirigir los impulsos nerviosos a través de neuronas cercanas que aún están vivas. Sin embargo, se trata de un entrenamiento difícil, que puede requerir meses o años de ardua rehabilitación, y además, no suele ser suficiente para superar las discapacidades complejas.
La nueva investigación, llevada a cabo por el neurólogo S. Thomas Carmichael y sus colaboradores de la Universidad de California en Los Ángeles, muestra que las neuronas en las áreas del cerebro más cercanas al sitio de un ictus se deterioran una vez éste ya ha pasado. La razón de esto es la acumulación de una molécula de señalización llamada inhibidor GABA que impide a las neuronas disparar. Cuando estos nervios están inhibidos, es más difícil para el cerebro reclutarlos en sus circuitos de sustitución.
En estudios en ratones, los investigadores descubrieron que el bloqueo de una pieza en particular del sistema de señalización GABA con un fármaco ya existente permitió a los nervios reactivarse, revirtiendo así la excitabilidad reprimida, lo que les permitió responder más fácilmente a otras neuronas, y les alentó y facilitó la recuperación de un accidente cerebrovascular hasta un 50 por ciento más rápida. "A primera vista, se trata de una nueva diana farmacológica para la reparación y recuperación del ictus", señaló Carmichael.
Eso no es poca cosa. En la actualidad, el único fármaco que se conoce para ayudar con la recuperación posterior a un accidente cerebrovascular es el activador tisular del plasminógeno, o tPA, que disuelve los coágulos y puede ser muy eficaz para restablecer el flujo sanguíneo al cerebro cuando se administra en las primeras horas posteriores a un ictus. Sin embargo, el tPA sólo se puede utilizar en un pequeño subgrupo de pacientes (porque disuelve todos los coágulos de sangre, lo que puede conducir a efectos secundarios perjudiciales), y no facilita la restauración de las funciones del cerebro perdidas--sólo ayuda a prevenir que los tejidos mueran. A pesar de décadas de investigación, no se dispone de ningún fármaco conocido que pueda alentar la reparación cerebral después de padecer un ictus y las únicas técnicas demostradas para recuperar las funciones perdidas implican una frecuente e intensa terapia física.
"Se podría afirmar que hemos estado estancados en la recuperación del ictus, y creo que éste es un enfoque muy interesante. Es muy alentador, y se trata de una nueva dirección", destaca Dale Corbett, investigador del ictus de la Universidad de Ottawa. "Realmente se trata del primer enfoque interesante que hemos visto que no consiste en una terapia física."
Carmichael y sus colaboradores identificaron la pieza de la cascada de señalización GABA que provoca el problema en el área del cerebro adyacente a la del ictus: la reducción de los niveles de un transportador responsable de retirar la molécula inhibidora de la vecindad. Sin ese transportador, el GABA puede llegar a niveles tan altos que las neuronas cercanas se ven imposibilitadas para disparar.
En estudios en ratones, los investigadores indujeron un ictus en el córtex motor, el centro de movimiento del cerebro, y luego les administraron un fármaco que revierte específicamente la captación de GABA posterior al éste. El fármaco no está aprobado para su uso en personas--se trata de una molécula experimental que se desarrolló durante la búsqueda de potenciadores de la memoria de la industria farmacéutica. Sin embargo, el hecho de que funciona en ratones significa que los investigadores disponen de una nueva línea de pruebas a estudiar.
"Es significativo, porque están identificando un mecanismo molecular que está impidiendo la recuperación de los superviviente de un ictus. Y, como resultado, [Carmichael] está identificando nuevas dianas para la manipulación molecular", destaca Theresa Jones, neurobióloga de la Universidad de Texas en Austin. "A partir de este momento disponemos del potencial para encontrar nuevos fármacos que apunten a este objetivo."
Los científicos descubrieron que, como ocurre con otros tipos de tratamientos para el ictus, el momento es crítico. Durante los primeros días después de un derrame cerebral, la lesión cerebral aún se está estabilizando; varios estudios anteriores han demostrado que cualquier intento de rehabilitación física durante este período puede agravar el cerebro y, de hecho, empeorar el daño. Lo mismo resultó cierto para el fármaco.
Sin embargo, cuando se administró el fármaco a los ratones tres días después, éste mejoró su recuperación motora entre un 40 y un 50 por ciento. Esto implica que, si bien la inhibición post-ictus de las neuronas en estas áreas puede ayudar a la recuperación inmediata, se trata de una adaptación perjudicial cuando persiste por semanas o meses o incluso años después de la lesión inicial.
Los investigadores todavía tienen que llevar a cabo una enorme cantidad de trabajo antes de que puedan determinar si este enfoque funciona en humanos. "El campo del ictus ha metido la pata de forma bien conocida durante los últimos 25 años--uno tiene que asegurarse de que realmente entiende lo que está haciendo antes de empezar los estudios en humanos", afirma Carmichael. Él planea realizar estudios similares con otros tipos de accidentes cerebrovasculares, en otras áreas del cerebro. Al mismo tiempo, él comenta, "mi esperanza es que podamos empezar a interactuar con la industria farmacéutica. Ellos han estado persiguiendo este tipo de fármacos, y valdría la pena llevar éste a un ensayo clínico."
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