La evolución de alta velocidad ayuda al desarrollo de medicamentos

Velocidad: Una nueva técnica permite a los investigadores evolucionar rápidamente proteínas en el laboratorio. La evolución se lleva a cabo en lagunas (pequeñas botellas con una tapa roja) que han sido sembradas con virus para la infección de bacterias. Las bacterias son introducidas con la ayuda de bombas (en el estante) e inmediatamente salen a un recipiente de residuos (la bañera rectangular transparente). Las bacterias permanecen en la laguna el tiempo suficiente para que los virus las infecten y se reproduzcan, propagando versiones exitosas de la proteína que se tenga como objetivo.
Fuente: David Liu

Una nueva técnica puede hacer que las proteínas hechas a medida evolucionen en días, en vez de en años.

Por Jocelyn Rice

Al aprovechar el poder de rápida replicación de los virus, varios investigadores han sido capaces de hacer que las moléculas biológicas en el laboratorio evolucionen mucho más rápidamente de lo que pueden evolucionar con los enfoques existentes. Su nuevo método, llamado PACE (phage-assisted continuous evolution), se podría utilizar para acelerar el desarrollo de proteínas terapéuticas, como por ejemplo nuevos medicamentos contra el cáncer, o para hacer frente a preguntas sin resolver acerca de cómo funciona la evolución.

La mayoría de los agentes farmacéuticos tradicionales son moléculas pequeñas, aunque una serie de prometedoras nuevas terapias se basan en macromoléculas como las proteínas. La así llamada "evolución dirigida" proporciona a los científicos una forma de adaptar una macromolécula natural para que lleve a cabo una función específica y terapéuticamente útil, como por ejemplo unirse a una proteína ligada al cáncer.

"Para algunas aplicaciones, la velocidad de evolución de las proteínas convencionales es un problema", señaló David Liu, profesor de química y biología química en la Universidad de Harvard y autor principal de un artículo que describe la nueva técnica en Nature. "Los esfuerzos para crear proteínas con propiedades a medida serán completamente útiles si los métodos para crearlas pueden funcionar en un plazo de tiempo verdaderamente práctico".

Para agilizar esta tarea, Liu y los por aquel entonces estudiantes de postgrado Kevin Esvelt y Carlson Jacob, se basaron en el ciclo de vida del bacteriófago M13, un virus que infecta a la E. coli. En el método tradicional de evolución dirigida, los científicos utilizan un método de copia del ADN propenso a errores para crear una biblioteca de genes que codifiquen proteínas con funciones ligeramente diferentes. Con el PACE, los virus portadores de un gen para la proteína que se tenga como destino automáticamente generan una biblioteca de este tipo al replicarse en el interior de las células de la E. coli, que han sido modificadas para aumentar la tasa de mutación de los virus.

El nuevo método también elimina la engorrosa necesidad de que los científicos analicen toda la biblioteca a la búsqueda de variantes de éxito en cada ronda de la evolución. El PACE vincula la función deseada a la producción de una sustancia sin la que el virus no puede prosperar. Si un único virus sale con una versión de la proteína de destino que lleve a cabo la función deseada, ese virus es capaz de completar su ciclo de vida—lo que significa que sus crías irán a infectar a otras E. coli y continuarán el ciclo. Las rondas posteriores de evolución progresan de forma continua y automática, y dado que el M13 posee un ciclo de vida de sólo 10 minutos, también de forma extremadamente rápida.

Como resultado, los científicos podrían generar una enzima con una actividad de destino a medida en sólo una semana—a través de unas 200 rondas de evolución de la proteína—una hazaña que, según Liu, no se podría haber realizado con los métodos convencionales.

Liu y sus colegas desarrollaron el PACE pensando en la accesibilidad; el sistema puede ser construido a partir de componentes ya disponibles. Él cree que algún día podría ser usado para evolucionar rápidamente anticuerpos muy potentes y específicamente terapéuticos—un prometedor nuevo tratamiento para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Aunque los métodos actuales de evolución dirigida son capaces de producir dichas moléculas, a veces son excesivamente lentos y costosos.

Y también permite abordar algunas cuestiones básicas, y planteadas desde hace tiempo, sobre cómo funciona la evolución molecular. Con la configuración del PACE, los investigadores pueden ejecutar simultáneamente el mismo experimento evolutivo muchas veces y durante muchas generaciones, investigando si una proteína particular siempre sigue la misma trayectoria evolutiva bajo un conjunto dado de condiciones. Con los métodos convencionales, este tipo de investigación podría tardar décadas; con el PACE, se puede hacer en dos semanas. "Para mí, es muy interesante poder hacer experimentos como estos", asegura Frances Arnold, profesora de ingeniería química, bioingeniería, y bioquímica en Caltech. "Hace que esté ansiosa por ver los resultados". Arnold no estuvo involucrada en el estudio.

Advierte, sin embargo, que algunas macromoléculas no podrían usarse con este nuevo enfoque. Para que una proteína o ácido nucleico pueda actuar como objetivo del PACE, necesita poder vincularse a la supervivencia del virus. Debido a esta peculiaridad, afirma Arnold, la utilidad práctica del sistema es un tanto limitada—no podría, por ejemplo, diseñar una enzima para su uso en la producción de biocombustibles. Sin embargo, asegura Arnold, "es una aplicación muy inteligente para llevar a cabo una evolución continua de un conjunto limitado de proteínas".